CHE COS' É LA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA?

La leucemia linfatica cronica (LLC) è una neoplasia ematologica dovuta a un accumulo di linfociti B nel sangue, nel midollo osseo e negli organi linfatici (linfonodi e milza). I linfociti sono cellule del sistema immunitario che sorvegliano l’organismo e attivano le difese nei confronti di microorganismi o cellule tumorali e si distinguono in B o T in base al tipo di risposta che sono in grado di attivare. Nella LLC un linfocita B subisce una trasformazione maligna e produce un clone linfocitario, cioè un insieme di un gran numero di cellule uguali tra loro che non rispondono più agli stimoli fisiologici e diventano immortali. Continuano così a riprodursi e ad accumularsi nel sangue, nel midollo osseo, negli organi linfatici (linfonodi e milza) e, talvolta, anche in altri organi.

 

 

QUALE É LA SUA DIFFUSIONE?

Nel mondo occidentale la LLC rappresenta il più frequente tipo di leucemia tra gli adulti. Infatti è rara sotto i 30-40 anni e ha un’incidenza crescente in rapporto all’età con un picco dopo i 60 anni. L’età mediana alla diagnosi è 72 anni. È più frequente negli uomini rispetto alle donne con un rapporto maschi : femmine 2:1. In media nei paesi occidentali ogni anno vengono diagnosticati 5,1 casi di LLC ogni 100.000 uomini e 2,8 ogni 100.000 donne.  Incidenze significativamente minori si riscontano nelle popolazioni di origine orientale.  In Italia si può stimare un numero medio annuo di nuovi casi di leucemia linfatica cronica di circa 1600, tra i maschi, e 1150, fra le donne.

 

 

 

 

VI SONO SOGGETTI A RISCHIO?

Come in altre neoplasie l’interazione tra fattori ambientali e caratteristiche genetiche dell’individuo è responsabile della comparsa della LLC. Non sono stati identificati sicuri fattori di rischio modificabili dall’individuo, mentre è stato dimostrato che fattori genetici o familiari possono facilitare lo sviluppo della malattia. Nei parenti di primo grado di pazienti affetti da LLC l’incidenza della malattia è maggiore rispetto a quella osservata nella popolazione normale di controllo. Ciò detto, la maggior parte delle persone che ha un familiare affetto da LLC non sviluppa mai a sua volta la malattia.

 

COMPORTAMENTO CLINICO UNIFORME?

Il decorso clinico dei pazienti affetti da LLC può essere estremamente eterogeneo. L’intensa attività di ricerca ha permesso di identificare due tipi estremi di LLC: una che presenta decorso clinico indolente che può non richiedere mai trattamento ed un’altra che presenta decorso aggressivo, richiede trattamento precocemente dopo la diagnosi iniziale e mostra una aspettativa di vita ridotta. La maggior parte dei pazienti ha caratteristiche cliniche intermedie con necessità di trattamento dopo diversi anni che giustificano la necessità di una gestione altamente personalizzata. Nell’ambito della LLC sono stati proposti e studiati tantissimi marcatori biologici, nello sforzo di individuare quelli in grado di prevedere un decorso clinico più aggressivo o una mancata risposta a determinati trattamenti. Alcuni di questi marcatori sono attualmente utilizzati in caso si renda necessario il trattamento per definire la terapia più appropriata (vedi paragrafo “COME SI CURA?”)

QUALI SONO I SINTOMI DELLA MALATTIA?

Nella maggior parte dei casi, la diagnosi di LLC è occasionale nel corso di un esame del sangue eseguito per altra ragione, oppure perché si nota un linfonodo ingrossato a livello del collo, delle ascelle o dell’inguine. I linfonodi appaiono di consistenza elastica e non sono dolenti al tatto. Possono ingrandirsi anche milza (in tal caso si parla di splenomegalia) e fegato (epatomegalia). Comunque in circa due casi su tre la diagnosi avviene in uno stadio senza sintomi.  Con il progredire della malattia in una minoranza dei pazienti possono comparire altri sintomi, come le abbondanti sudorazioni notturne, la febbre di basso grado (soprattutto serotina) >38°C senza cause infettive ed il dimagramento (perdita di >10% del proprio peso corporeo nell’arco dei 6 mesi precedenti, ad es. circa 7 kg per un adulto di circa 70 kg di peso).  L’invasione del midollo osseo da parte delle cellule maligne può comportare l’insorgenza di altri sintomi come: stanchezza, pallore e palpitazioni per via dell’anemia e/o emorragie per la riduzione delle piastrine, comunque rari in questa specifica leucemia. L’aumento dei linfociti neoplastici riduce la produzione delle cellule deputate alla difesa immune creando una condizione di immunodeficienza, che predispone all’insorgenza di infezioni. Circa 5 pazienti su 100 presentano anche disturbi autoimmuni, cioè producono anticorpi contro il proprio organismo, in particolare contro le altre cellule del sangue, che vengono quindi distrutte (anemia emolitica e piastrinopenia).

É POSSIBILE PREVENIRE L'INSORGENZA DI LLC?

Attualmente non è possibile determinare regole precise per la prevenzione della LLC, le cui cause non sono ancora del tutto chiare

 

QUALI SONO LE MISURE DI PREVENZIONE CHE È POSSIBILE ATTUARE?

Come accennato, la LLC si associa ad un aumentato rischio di infezione, i cui meccanismi sono solo in parte chiariti. È quindi utile a scopo di prevenzione procedere alla vaccinazione anti-pneumococcica (che protegge contro un germe responsabile di polmonite ed altre infezioni delle vie respiratorie noto come Streptococcus Pneumoniae) ed annualmente alla vaccinazione anti-influenzale.
È inoltre indicato effettuare una valutazione dermatologica annuale con mappatura dei nevi (essendo la LLC associata ad un’aumentata frequenza di alcuni tipi di tumori della pelle) ed effettuare i controlli di screening oncologici necessari per età e sesso (ad es. mammografia, PAP test, colonscopia dopo i 50 anni o ricerca del sangue occulto fecale).

QUALE É L'EVOLUZIONE DELLA LLC?

La LLC è una malattia con decorso variabile. Alcuni pazienti possono mantenersi stabili senza bisogno di ricevere mai trattamento anche per più di 10 anni o per tutta la vita, mentre altri possono andare incontro in tempi rapidi a una crescita della leucemia e ad alla necessità di intervento terapeutico. Per meglio definire le caratteristiche cliniche della malattia vengono usati due diversi sistemi di stadiazione, che assegnano cioè uno stadio alla malattia in base a parametri predefiniti (l’aumento dei linfociti nel sangue, la presenza di linfonodi ingranditi, l’ingrandimento di milza e/o fegato, la presenza di anemia e/o valori bassi di piastrine):

  • la stadiazione secondo Rai: più utilizzata negli Stati Uniti, che divide la malattia in 5 stadi indicati come 0, I, II, III e IV.
  • la stadiazione secondo Binet: più comune in Europa, che divide la malattia in 3 stadi indicati come A, B e C.

Questi sistemi di classificazione sono molto diffusi e utili nella pratica clinica per definire il momento in cui iniziare la terapia ma altri parametri biologici aiutano a definire la scelta terapeutica migliore per ogni singolo paziente, ad esempio:

  • la presenza di delezioni (cioè la perdita di una porzione del cromosoma) a livello del cromosoma 17 e/o la presenza di mutazioni a carico del gene TP53, che controindica l’utilizzo di chemioterapia
  • le mutazioni a carico dei geni di una porzione delle immunoglobuline delle cellule leucemiche (stato mutazionale geni IGHV mutato o non mutato), che in presenza di mutazioni identifica i pazienti che meglio risponderanno alla chemioterapia.

Gli esami di diagnostica per immagini utili per i controlli periodici sono l’ecografia dell’addome mentre la TAC può essere utile, insieme alla biopsia del midollo osseo per determinare quanto la malattia sia diffusa prima della terapia ed al termine della stessa per verificarne l’efficacia.

 

 

COME SI FA LA DIAGNOSI?

Con la comparsa di segni o sintomi sospetti oppure, in una piccola percentuale di pazienti, per il riscontro di un’anemia (carenza di globuli rossi) o di una piastrinopenia (carenza di piastrine), il medico prescrive come primo esame un prelievo di sangue (esame emocromocitometrico – emocromo) dal quale è possibile valutare il numero e le caratteristiche delle diverse cellule. Nei casi, più rari, che si presentano per un linfonodo ingrossato ed un numero normale di linfociti nel sangue, può essere necessaria una biopsia dei linfonodi così come la biopsia osteomidollare nei casi di LLC che si presentano con anemia e/o piastrinopenia.
Il medico sospetta la presenza di una LLC nel caso di una linfocitosi persistente, cioè un numero di linfociti nel sangue superiore a 5.000/mmc che non diminuisce nel tempo.  Sono comunque necessari ulteriori esami per la conferma ed in modo particolare si rende necessario ricercare alcune caratteristiche tipiche delle cellule della LLC con una indagine (“Immunofenotipo o tipizzazione linfocitaria”, indispendabile per la diagnosi) mediante una apparecchiatura chiamato citofluorimetro. Si tratta di verificare se i linfociti presentano sulla membrana cellulare un codice tipico dei linfociti normali oppure neoplastici. Gli esami necessari per la diagnosi sono: 

  • esame emocromocitometrico
  • Immunofenotipo o tipizzazione linfocitaria dei linfociti del sangue periferico

In genere, per la diagnosi di LLC non è necessario eseguire un esame del midollo osseo poiché le cellule della malattia sono presenti (e possono quindi essere analizzate) nel sangue.

Al fine di definire le sedi coinvolte della malattia alla diagnosi, oltre alla visita medica, possono rendersi utili ulteriori accertamenti, in particolare indagini strumentali, in genere rappresentate da un’ecografia dell’addome ed una radiografia del torace. In casi particolari ed in pazienti che necessitano di trattamento può rendersi necessario utilizzare la TC (eccezionalmente la risonanza magnetica nei pazienti che non possono ricevere il mezzo di contrasto della TC).

Tra gli esami del sangue che può essere utile effettuare sono inclusi gli indici di attività di malattia (beta-2 microglobulina, LDH), il profilo delle proteine del sangue (elettroforesi proteica) ed il dosaggio delle proteine anticorpali (immunoglobuline); i test di autoimmunità (test di Coombs).

COME SI CURA?

La leucemia linfatica cronica è una malattia a crescita lenta e di conseguenza, una volta confermata la diagnosi, va valutato nel tempo se e quando il paziente necessita di una terapia in base ad alcuni parametri clinici come: dimensione dei linfonodi e della milza, presenza di anemia e/o piastrinopenia, presenza di sintomi sistemici della malattia (febbre, sudorazione notturna, perdita di peso), tempo di raddoppiamento dei linfociti. Alcuni pazienti dovranno essere sottoposti alle terapie dopo poco tempo (malattia progressiva) oppure possono essere avviati a controlli periodici (malattia stabile) durante i quali verranno verificati ogni volta se e come i parametri prima menzionati si modificano passando ad una condizione di malattia progressiva. Nella maggior parte dei casi la malattia presenta al momento della diagnosi caratteristiche di stabilità e richiede unicamente un monitoraggio periodico. La LLC può richiedere trattamento in caso di malattia avanzata (essenzialmente per presenza di anemia e/o piastrinopenia da ridotta produzione midollare) e/o quando la malattia mostra chiari segni di rapida e significativa crescita (rapido e rilevante ingrandimento dei linfonodi fino a dimensioni >10 cm).

Questo atteggiamento dipende dal fatto che la LLC rimane ad oggi una forma di malattia curabile, ma non guaribile. Pur disponendo di cure estremamente efficaci nel controllare la malattia, non è infatti ragionevole somministrare farmaci ed esporre il paziente al rischio dei possibili effetti collaterali ad essi associati, se la malattia è limitata e del tutto asintomatica. Non è stato infatti dimostrato alcun vantaggio nel trattamento precoce delle forme di LLC in stadio iniziale.

Quando la LLC mostra caratteristiche di progressione ed è quindi giunto il momento di iniziare il trattamento, abbiamo oggi a disposizione farmaci che agiscono con meccanismi d’azione diversi, inclusi agenti chemioterapici, anticorpi monoclonali ed agenti biologici.

Prima di iniziare un trattamento è fondamentale che vengano valutate alcune caratteristiche delle cellule leucemiche che ci aiutano a identificare la terapia più appropriata.

In genere, prima di iniziare la terapia, è necessario valutare il quantitativo di malattia presente a livello dell’organismo, le caratteristiche delle cellule leucemiche e le condizioni del paziente con i seguenti esami:

    • Emocromo
    • Indagini strumentali (TC oppure RM oppure ecografia addome)
    • Valutazione del midollo osseo
    • Anticorpi per i virus dell’epatite B e C
    • Informazioni su malattie pregresse ed attuali
    • Informazioni su farmaci concomitanti
    • Parametri biologici (ricerca mutazione TP53, analisi FISH per ricerca delezione del cromosoma 17, analisi mutazionale dei geni IGHV)

La definizione dei parametri biologici è oggi fondamentale per definire la terapia migliore in ogni singolo caso, poiché oggi disponiamo di trattamenti diversificati per i pazienti con alterazioni quali la delezione del braccio corto del cromosoma 17 e/o la mutazione di TP53, che non rispondono in maniera soddisfacente alla chemioimmunoterapia e sono quindi candidati a trattamento, sin dalla prima linea di terapia, con farmaci biologici.

Come accennato sopra, i farmaci attualmente disponibili possono essere suddivisi nelle seguenti categorie:

CHEMIOTERAPICI:

Gli agenti chemioterapici restano ancora dei farmaci importanti nel trattamento della LLC ed i più utilizzati sono gli analoghi delle purine (per esempio fludarabina), e gli agenti alchilanti (clorambucile, ciclofosfamide) o farmaci con entrambi i meccanismi d’azione (bendamustina). Alcuni vengono somministrati per bocca (clorambucile), ma la maggior parte prevede la somministrazione tramite flebo (fludarabina, bendamustina). Attualmente vengono solitamente somministrati in associazione agli anticorpi monoclonali.

ANTICORPI MONOCLONALI: Gli anticorpi monoclonali sono stati un primo passo verso un trattamento mirato, ovvero orientato sulla cellula neoplastica, poiché possiedono un meccanismo di azione diverso da quello dei chemioterapici.  L’anticorpo monoclonale più utilizzato, in associazione alla chemioterapia è Rituximab, un anticorpo monoclonale diretto contro l’antigene CD20 che si trova sulla superficie dei linfociti B, che è incluso nelle combinazioni immunochemioterapiche attualmente più utilizzate: FCR (fludarabina, ciclofosfamide e rituximab) o BR (bendamustina e rituximab) rispettivamente nei pazienti giovani ed anziani in buone condizioni oppure clorambucile, nei pazienti anziani in presenza di altre patologie. In questi ultimi pazienti si possono utilizzare anche altri anticorpi monoclonali diretti contro CD20, Ofatumumab ed Obinutuzumab. Un ‘altro anticorpo monoclonale che è stato usato nella LLC è alemtuzumab, diretto contro l’antigene CD52, ma attualmente non è più disponibile sul mercato se non attraverso un  programma compassionevole.

AGENTI BIOLOGICI: Negli ultimi anni si è assistito ad un enorme progresso nelle conoscenze delle caratteristiche biologiche della LLC. Questo ampliamento delle conoscenze ha portato all’introduzione di nuovi farmaci (ibrutinib, idelalisib), tutti assimilabili per via orale, che interagiscono con il recettore BCR (che si trova sulla membrana della cellula B, sia sana, sia neoplastica), intervenendo a vari livelli sulla cascata metabolica che discende dal recettore medesimo. Nella cellula neoplastica, questo recettore è sempre “attivato” facendo in modo che la cellula neoplastica non smetta mai di replicarsi. I nuovi farmaci sono in grado di agire sul recettore, “spegnendolo”, andando a interagire in un punto del cammino metabolico che dal recettore si origina. Più recentemente anche un’altra categoria di farmaci, rappresentata dagli inibitori di BCL2 (venetoclax), si è dimostrata estremamente efficace nel trattamento dei pazienti con LLC. BCL2 è infatti una proteina molto espressa nelle cellule della LLC, di cui promuove la sopravvivenza e venetoclax agisce bloccando BCL2 e spostando perciò l’equilibrio verso i fattori che portano alla morte delle cellule leucemiche. Ci si augura che questi nuovi farmaci, da poco disponibili anche in Italia, permetteranno di pensare ad un futuro senza chemioterapia.

TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE: Determinate categorie di pazienti possono essere sottoposte a trapianto di cellule staminali emopoietiche. Mentre il trapianto autologo (cioè il trapianto delle cellule staminali del paziente prelevate nel corso della terapia) non è più una opzione terapeutica utile nel paziente con LLC in quanto non ha una maggiore efficacia rispetto alla chemioimmunoterapia ed espone  ad un maggior rischio di tossicità, il trapianto allogenico (da donatore) consente di ottenere la remissione molecolare della malattia, cioè la scomparsa totale del clone leucemico grazie alla sostituzione delle cellule del paziente con cellule da parte di un donatore sano. Nella LLC si preferisce in genere utilizzare il trapianto non mieloablativo (detto anche a intensità ridotta) vista anche l’età spesso avanzata dei pazienti. Purtroppo il trapianto allogenico non è privo di rischi di grave tossicità per cui questa procedura viene riservata a pazienti giovani, che possiedono un donatore compatibile, e che mostrano caratteristiche biologiche della loro malattia particolarmente resistenti al trattamento.

Da due anni sosteniamo un servizio di accompagnamento gratuito per pazienti onco-ematologici cronici e per le loro famiglie,
il primo percorso di Medical Coaching in Italia: Medici. Pazienti. Parenti.